Resistência antimicrobiana entre organismos gram-positivos na unidade de terapia intensiva

Antimicrobial resistance among gram-positive organisms in the intensive care unit
Nina M. Clark,a Ellie Hershberger,b Marcus J. Zervosc and Joseph P. Lynch IIId


Introdução
As taxas de resistência antimicrobiana nos hospitais dos EUA têm aumentado ao longo do tempo. Os pacientes mais afetados por este crescimento da resistência têm sido aqueles da unidade de terapia intensiva. 60% das infecções hospitalares que ocorrem anualmente nos EUA são causadas por patógenos resistentes e estas infecções estão associadas ao aumento da morbidade, mortalidade e custos com a saúde. Este artigo examinou a epidemiologia de patógenos gram-positivos da UTI, assim como os padrões de resistência entre esses organismos nos EUA e globalmente. Considerou também os mecanismos e impacto da resistência aos antibióticos entre Staphylococcus aureus, enterococos e staphylococos coagulase-negativo na UTI e revisou os agentes antimicrobianos usados para seus tratamentos. Finalmente, discutiram formas de preservar a eficácia dos antibióticos disponíveis para uso contra gram-positivos.

Resistência antimicrobiana entre organismos gram positivos
Bactérias gram-positivas como staphylococos e enterococos estão entre os patógenos mais comuns na UTI. Esses organismos estão desenvolvendo níveis crescentes de resistência a agentes que tradicionalmente têm sido usados para seu tratamento. Uma recente revisão do Programa UTI SENTRY mostrou que, na América do Norte, S.aureus, o mais comum patógeno da UTI, desenvolveu uma diminuição progressiva na suscetibilidade a oxacilina ao longo do tempo, de 77,6% em 1997 para apenas 61,3% em 2001. Decréscimo similar foi demonstrado para Enterococcus faecium com a vancomicina (59,9% para 50%).
Os fatores responsáveis por essas mudanças na resistência antimicrobiana não estão completamente definidos, porém exposição a antibióticos tem sido identificada como um fator de risco independente para a colonização ou infecção por organismos gram-positivos ou gram-negativos resistentes. O uso de agentes como cefalosporina e terceira geração, vancomicina, imipenem e fluoquinolonas intravenosas está maior entre pacientes da UTI do que entre pacientes fora da UTI. Esse uso aumentado tem mostrado ser fator de risco para infecção por organismos resistentes. A grande maioria dos pacientes com pneumonia associada ao ventilador por S.aureus recebe antibiótico antes mesmo da instalação da pneumonia. Foi demonstrado que a taxa de uso de antibiótico prévio em pacientes com pneumonia por MRSA é maior do que naqueles pacientes com pneumonia por MSSA.
Outros fatores importantes na seleção de resistência em pacientes da UTI incluem maior severidade de doença e imunocomprometimento dos pacientes, maior uso de cateter intravascular e urinário e controle inadequado de infecção. O conhecimento da resistência antimicrobiana na UTI é muito importante para o início do tratamento empírico apropriado e para a criação de estratégias para o decréscimo da disseminação de organismos resistentes.

Resistência entre cocos gram-positivos específicos
A transmissão de plasmídeos resistentes de enterococos para S. aureus resulta na resistência destes patógenos à vancomicina.

Enterococos
Enterococos são importante causa de infecção associada a cateteres e bacteremia em pacientes da UTI. Durante a década de 90, enterococos tornaram-se a segunda causa de infecção nosocomial do trato urinário e a terceira causa de infecção da corrente sanguínea entre pacientes hospitalizados nos EUA, sendo o Enterococcus faecium e E. faecalis as espécies predominantes.
Resistência a antimicrobiano entre enterococos tem aumentado dramaticamente nas últimas décadas e isto resulta em maior morbidade, mortalidade e custos. Enterococos são intrisecamente resistentes a muitos agentes antimicrobianos, incluindo cefalosporinas, penicilinas penicilinase-resistente, trimetoprim, clindamicina, fluorquinolonas e aminoglicosídeos de baixa dose. Resistência adquirida a múltiplas classes de antibióticos emergiu, incluindo a resistência a betalactâmicos e aminoglicosídeos em altas doses, glicopeptídeos (vancomicina e teicoplamina), macrolídeos, tetraciclina e outros antimicrobianos. Dados do NNIS mostraram um crescimento de enterococos vancomicina-resistentes (VRE) (0,3% para 7,9%) em hospitais dos EUA de 1989 a 1993. Em 2002, 37,5% dos enterococos isolados eram resistentes a vancomicina.
A mortalidade atribuída a VRE é alta (30-40%). Resistência a vancomicina representa um marcador de doença grave. A demora no uso de antimicrobiano efetivo é um preditor independente de mortalidade em pacientes com infecção por VRE. Reconhecimento e terapia com antimicrobiano apropriado precoces são cruciais.

Epidemiologia e fatores de risco para enterococos vancomicina-resistentes
Os fatores de risco responsáveis pela colonização e infecção por VRE estão bem definidos. Os mais importantes fatores de risco independentes para colonização por VRE incluem exposição prévia a antibióticos (particularmente a vancomicina, cefalosporinas ou agentes contra anaeróbios), nutrição enteral, contato com pacientes com VRE ou fontes de contaminação ambiental ou equipamentos, permanência prolongada em hospitais. Fatores do hospedeiro incluindo co-morbidades e presença de condições médicas graves (ex. imunossupressão, malignidade, falência renal crônica e falência hepática) são importantes condições predisponentes.

Mecanismos de resistência entre enterococos
Resistência a beta-lactâmicos entre enterococos ocorre via mutações em proteínas penicilina-ligadoras, produção de beta-lactamase ou uma combinação de mecanismos. Resistência de alto nível a aminoglicosídeos, tipicamente mediada por enzimas modificadoras de aminoglicosídeos, tem sido detectada em 25 a 50% dos enterococos isolados. Resistência a vancomicina é mediada por elementos genéticos móveis (transposons) e alterações em componentes da parede da célula resultam em afinidade diminuída a vancomicina. Seis fenótipos resistentes têm sido descritos (de vanA a vanF). A disseminação de resistência a glicopeptídeos entre enterococos tem ocorrido de forma rápida. Um clone epidêmico de VRE foi responsável pela epidemia de VRE em três continentes. VRE multirresistente limita as opções terapêuticas. Felizmente, duas novas classes de antibióticos com atividade contra VRE têm sido recentemente desenvolvidas.

Quinupristin/dalfopristin
Quinupristin/dalfopristin (Q/D), uma combinação parenteral de duas streptograminas, foi aprovada nos EUA para tratamento de VRE em 1999. Q/D age contra E.faecium, mas não contra E.faecalis. Pacientes infectados com E.faecalis mostraram boa resposta a linezolida, com taxa de sucesso em 75 a 82% dos casos. Embora Linezolida seja bacteriostático, existem relatos de sucesso de tratamento em infecções como osteomielite, endocardite e meningite. Existem raros relatos de resistência a linezolida em E.faecalis e E.faecium. Fatores associados à resistência incluem tratamento prolongado (mais de 4 semanas) com linezolida para bacteremia por E.faecium, presença de abscessos, cateteres, próteses ou endocardite. Resistência cruzada entre linezolida e outras classes de drogas não foram descritas. Opções de tratamento para VRE resistente a linezolida são limitadas. Outros agentes que estão sendo estudados são: daptomicina, glicilciclina, quetolídeos, ramoplanina e oritavancina. Modernas terapias como vacinas ou terapia genética serão opções no futuro.

Staphylococcus aureus
S.aureus é a principal causa de infecção bacteriana no mundo. Correspondem a 22% das bacteremias, 23% das pneumonias e 39% das infecções de pele e tecidos moles. Na Europa, quase 50% das infecções nosocomiais são atribuídas aos staphylococos. O uso indiscriminado de cateteres intravasculares é o maior fator de risco para bacteremia por S.aureus, sendo os fatores de risco para pneumonia por esta bactéria neurocirurgia, TCE, corticosteróides, HIV, queimaduras, diabetes mellitus e tempo prolongado em UTI.
Resistência antimicrobiana tem crescido dramaticamente entre S.aureus. Mais de 95% dos staphylococos produzem beta-lactamase e são resistentes a penicilina. Penicilinas antistaphylocócicas ou cefazolina são agentes preferidos para o tratamento de infecções causadas por MSSA. Resistência a meticilina é conferida pelo gene mecA, o qual é carreado em um transposon e integra o cromossomo.
Muitas cepas de MRSA têm resistência cruzada a múltiplas classes de antibiótico (tetraciclina, macrolídeos, sulfonamidas, aminoglicosídeos etc.). Vancomicina é a droga de escolha para MRSA, entretanto resistência a glicopeptídeos tem sido descrita. A disseminação rápida de MRSA ocorre via disseminação clonal. Resistência a vancomicina tem sido demonstrada nos EUA, Europa e Japão.

Significância clínica de S. aureus meticilina-resistente
S.aureus meticilina-resistente é um importante patógeno nosocomial e está associado ao aumento na taxa de mortalidade, maior permanência no hospital, mais hospitalizações e maiores custos. Alguns estudos mostraram maior mortalidade nas infecções por MRSA comparada a MSSA. Embora vancomicina seja a droga de escolha nas infecções por MRSA, esta droga tem atividade bactericida mais lenta e resultado de tratamento inferior para MSSA quando comparada à penicilina antiestafilocócica.

Fatores de risco para MRSA
Fatores de risco associados à colonização e infecção por MRSA incluem hospitalização prévia, estadia em UTI, presença de cateteres, antibioticoterapia prévia ou prolongada, doenças crônicas, ferida cirúrgica, exposição a pacientes colonizados ou infectados por MRSA e idade avançada. Carreadores nasofaríngeos de MRSA podem persistir por meses ou mesmo anos e constitui-se em importante fator de risco para infecções subseqüentes com este organismo.
Infecção por S. aureus meticilina-resistente adquirida na comunidade
Alguns casos de MRSA adquirida na comunidade (CA-MRSA) ocorrem em pacientes com conhecidos fatores de risco (ex. injeção para drogas de abuso, HIV, doenças crônicas graves, hospitalização ou uso de antimicrobiano prévio, entre outros). Entretanto, mais recentemente, foram descritas infecção por CA-MRSA em crianças e adultos previamente hígidos sem fator de risco aparente. CA-MRSA produzem altos níveis de fatores de virulência que causam síndrome de choque tóxico não-menstrual ou infecção necrotizante. Infecção por CA-MRSA ainda é rara no mundo, mas disseminação epidêmica tem sido documentada.

Susceptibilidade intermediária a glicopeptídeos
Cepas com susceptibilidade intermediária a glicopeptídeos têm sido descritas. O Comitê Nacional de Padronizações Laboratoriais e Clínicas definiu que: CIM menor ou igual a 4 µg/mL, susceptível a vancomicina; 8 a 16 µg/mL, intermediária; e maior ou igual a 32 µg/mL, resistente a vancomicina. Pacientes com susceptibilidade intermediária ou resistentes a vancomicina tiveram exposição prévia a vancomicina por período prolongado. Atualmente, S.aureus resistentes a vancomicina são raros nos EUA e no mundo. O mecanismo de resistência provavelmente envolve alterações na parede celular da bactéria.
Todas as cepas com susceptibilidade intermediária a vancomicina (VISA) eram também MRSA. Curiosamente, a maioria das cepas permaneceu susceptível a teicoplanina, trimetoprim/sulfametoxazol, tetraciclina, linozolida e Q/D. Fatores de risco independentes para VISA incluem uso prévio de vancomicina e infecção prévia por MRSA nos últimos 2 ou 3 meses antes da infecção presente.
A transferência conjugada do gene vanA de enterococos para S. aureus foi demonstrada em 1992. Foram isoladas cepas de VRSA e VRE em úlcera crônica no pé de um paciente em 2002

Guidelines para prevenção e controle da resistência staphylocócica
Em 1997, guidelines foram criados para a prevenção e controle de VISA e VRSA. Esses guidelines orientam isolamento rigoroso de pacientes com VISA/VRSA, precauções de contato por profissionais de saúde e implementação de programas de vigilância, rápido controle e notificação aos departamentos de saúde. Considerando as limitações nas opções de tratamento, a disseminação de VRSA nos centros de saúde seria desastrosa.


Tratamento de VISA e VRSA
Ambos Q/D e linezolida são ativos contra MRSA e VRSA, embora tenha sido descrita resistência a ambos os agentes. Outros agentes antimicrobianos que devem ser ativos contra MRSA ou VRSA incluem minociclina, sulfametoxazol/trimetoprim e cloranfenicol. Após a introdução da linezolida, cepas resistentes a este agente têm sido relatadas, principalmente naqueles pacientes com passado de uso de linezolida por longo período.

Sthaphylococos coagulase-negativos (CNS)
Sthaphylococos coagulase-negativos (S. epidermidis, S. saprophyticus, S. hemolitycus, dentre outros) estão entre as principais causas de infecção nosocomial associada a cateter, bacteremias e infecções de pele e tecidos moles na UTI. Nos EUA, CNS é responsável por 36% das bacteremias em UTI. S. epidermidis é a espécie mais prevalente dentre os CNS e tem a habilidade de aderir a dispositivos implantados, que pode culminar com uma infecção sistêmica. Pacientes com cateter venoso central, shunts neurocirúrgicos, próteses cardíacas e articulares estão sob grade risco de infecção por CNS.
A resistência a meticilina em CNS é mediada pelo mesmo gene mecA encontrado em MRSA. Dados do NNIS citaram resistência a meticilina em mais de 75% dos CNS em UTIs nos EUA. Vancomicina é a droga de escolha para infecções por estas cepas, porém o uso criterioso é crucial. Alarmantemente, algumas cepas de S. epidermidis e S. hemolyticus adquiriram tolerância ou alto nível de resistência a vancomicina e teicoplanina. Infecção por organismo tolerante pode resultar em uma resposta subótima ou mesmo falência clínica. Adicionalmente, a vancomicina perdeu a efetividade contra S. epidermidis e para infecções associadas a cateter, apenas a vancomicina não é capaz de erradicar os germes. É necessária a remoção do cateter infectado.

Prevenção da resistência
Existe uma variedade de recomendações para conter a disseminação da resistência a antimicrobianos. Em geral, essas recomendações incluem o controle do uso de antibióticos, fazer escolhas de antibióticos mais apropriados e instituir medidas de controle de infecção para minimizar infecção cruzada.
Mudanças específicas nas práticas de prescrição que limitam o uso de vancomicina nas UTIs foram associadas à diminuição significante na prevalência de VRE, já que mais de 25% do uso definitivo de vancomicina mostrou-se inapropriado. Entretanto, a restrição do uso de antibióticos não foi uniformemente associada ao sucesso na limitação da resistência.
O uso rotacional ou cíclico de antimicrobiano como uma maneira de limitar a resistência antimicrobiana está em estudo.

Enterococos podem ser transmitidos horizontalmente de pessoa a pessoa, através das mãos dos profissionais de saúde, ou indiretamente através de superfícies ou instrumentos. Precauções de controle de infecções recomendadas incluem o uso de luvas e gorros no contato com pacientes e equipamentos exclusivos. Pacientes devem ser mantidos em isolamento já que a colonização por VRE tipicamente permanece por longos períodos. Em locais com VRE endêmico, medidas de controle de infecção, incluindo culturas de controle e isolamento de pacientes infectados, podem reduzir ou eliminar a transmissão de VRE nas unidades de saúde.
Screening de colonização na UTI e isolamento de pacientes colonizados podem também ser práticas benéficas para limitar a disseminação de MRSA. O screening pode ser feito usando culturas de swab nasal e cutâneo, nas primeiras 24 horas da admissão.
O conhecimento dos padrões de resistência na UTI é essencial para uma terapia empírica apropriada.

Conclusão
Organismos gram-positivos como S. aureus, enterococos e CNS são patógenos prevalentes em UTI e são causas significantes de morbidade e mortalidade em pacientes hospitalizados. Esses, assim como outros micróbios, estão exibindo níveis aumentados de resistência a agentes antimicrobianos disponíveis. Limitar a disseminação de bactérias, como MRSA e VRE, é uma prioridade que deve ser alcançada através da combinação do uso criterioso de antibióticos, controle de infecção rigoroso e vigilância. É esperado que novas terapias com atividade aumentada contra esses organismos estejam disponíveis no futuro próximo.

Controle Rígido de Glicemia

O controle glicêmico em pacientes criticamente doentes começou a ser discutido em 2001 com a publicação dos resultados de Van den Berghe e colaboradores mostrando melhora da sobrevida e redução de complicações em pacientes cirúrgicos tratados com controle glicêmico intensivo comparado com o controle de glicemia habitualmente usado até então. Estudos subsequentes sugeriram que o benefício do controle rígido de glicemia resultava da manutenção dos níveis normais de glicemia e não da administração de insulina por si só. Porém, enquanto alguns estudos sugeriram que o controle rígido de glicemia é custo-efetiva, outros questionaram a eficácia do controle rígido de glicemia e os efeitos adversos associados com tal administração de insulina. Estas preocupações foram exacerbadas pelo estudo "Volume Substituition and Insulin Therapy in Severe Sepsis" e o estudo " Glucontrol" que foi interrompido devido a falta de eficácia e segurança. Finalmente, Van den Berghe e colaboradores acharam resultados menos impressionantes do controle rígido de glicemia em UTI clínica, onde qualquer benefício de sobrevida só foi evidente em pacientes que ficaram na UTI mais de 3 dias, porém houve redução de complicações. Até o momento a recomendação é de que se faça o controle rígido de glicemia porém o nível de glicemia aceitável é que ainda não é consenso.

1. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med. 2001;345:1359-1367. Abstract
2. Finney SJ, Zekveld C, Elia A, Evans TW. Glucose control and mortality in critically ill patients. JAMA. 2003;290:2041-2047. Abstract
3. Vanhorebeek I, De Vos R, Mesotten D, et al. Protection of hepatocyte mitochondrial ultrastructure and function by strict blood glucose control with insulin in critically ill patients. Lancet. 2005;365:53-59. Abstract
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7. De Jonghe B, Finfer S. Critical illness neuromyopathy: from risk factors to prevention. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:424-425. Abstract
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Uso de Corticosteróides no Choque Septico

Talvez um das áreas mais controversas na terapia da sepse, o uso de corticosteroides apresentou a maior evolução de evidência nos últimos anos. Desde a publicação do estudo de Annane em 2002, tem-se debatido muito sobre o uso apropriado de corticosteroides em choque séptico. Além disso,tem existido contínuo debate de como definir "insuficiência adrenal relativa" em pacientes criticamente doentes. Uma nova visão emergiu recentemente do trial CORTICUS, um estudo randomizado, controlado comparando o uso de hidrocortisona com placebo em choque séptico. Este estudo observou 500 pacientes em mais de 3 anos em 52 centros europeus antes de ser suspenso antes de alcançar sua meta original de estudar 800 pacientes. Não havia nenhuma diferença na taxa de mortalidade global em 28 dias (33% para pacientes do grupo hidrocortisona vs 31% para pacientes do grupo placebo), embora a duração do choque tenha sido mais curta em pacientes que receberam corticosteroides. Embora tenha-se pensado que o efeito dos corticosteroides fosse mais aparente em pacientes com insuficiência adrenal relativa, não havia nenhum benefício aparente para terapia de substituição de hidrocortisona neste subgrupo. Além disso, as incidências de hiperglicemia, sepse nosocomial, e choque séptico recorrente foram mais altas nos pacientes tratados com hidrocortisona. Apesar de tudo isto a próxima revisão do Surviving Sepsis Campaign deve ainda trazer a indicação da hidrocortisona em choque septico principalmente para choque septico refratário porem com um grau de recomendação baixo. Vamos aguardar os acontecimentos......
Referências:

1. Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. 2002;288:862-871. Abstract
2. Luce JM. Physicians should administer low-dose corticosteroids selectively to septic patients until an ongoing trial is completed. Ann Intern Med. 2004;141:70-72. Abstract
Annane D, Maxime V, Ibrahim F, et al. Diagnosis of adrenal insufficiency in severe sepsis and septic shock. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:1319-1326. Abstract
3. Sprung CL. Update on clinical trials in severe sepsis. CORTICUS trial. Program and abstracts of the Society of Critical Care Medicine 36th Critical Care Congress; February 17-21, 2007; Orlando, Florida.
4. Annane D, Sebille V, Troche G, et al. A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA. 2000;283:1038-1045. Abstract